杜邦：益生菌在兒童營養健康產品中的應用

【FBIF2016演講文稿（整理）】

演講嘉賓:金蘇，杜邦營養與健康事業部大中國區菌種產品管理總監，杜邦

圖為：金蘇

演講視頻

今天的題目是益生菌在兒童營養健康產品中的應用。因為今天論壇的主題是兒童營養，另外一個主題是益生菌。現在益生菌是很火，但是我覺得在這個情況下我們更應該清醒一點知道我們的產品做什么，應該怎樣做。接下來看一下兒童營養的潮流和消費者的驅動，市場上需要什么樣的益生菌。對于兒童營養這塊，消費者怎樣看、怎樣想。第二個益生菌對兒童健康的益處。益生菌大家很熟，尤其對于兒童來講它有怎樣的益處，機理怎樣，作用怎樣。最后一部分是剛才那位教授講過的最重要的健康益處是要臨床研究。杜邦營養與健康另外一個名字是叫丹尼斯克。我們一百多年的益生菌研究，有600多篇文獻，我想在這里針對兒童方面的臨床研究做一些分享。

第一部分是市場方面，看一下兒童益生菌的潮流。首先看整個市場的容量，第二個增速，第三點是驅動力。市場多大，怎樣增長，什么樣的因素促使它增長。可以看到2013年來講，容量是在1148億人民幣這樣一個大市場，這只是嬰兒配方粉。這個市場我們預計在2019年的時候增長到2600億人民幣。2004年到2019年是兩位數的一個增長。驅動在哪里呢？一個是二胎政策，這是最大的利好之一。二胎與一胎相比，媽媽們自己有過經驗了，另外她受教育的程度也高了，現在媒體發達她們接觸的信息很多，所以她對第二個小孩營養品的選擇更仔細、更科學。第二點是小孩子的數量。國家統計局最新的數字是目前0—3歲的幼兒是7000萬。嬰幼兒營養市場上中國是最大的市場。另外我們還講了額外出生的人口，這么大的市場容量比較高的增幅還有一個驅動。對于媽媽來講，當他們選擇配方奶的時候更會關注什么。詢問了一些媽媽，在嬰兒配方粉這邊主要是有一些問題，第一個是這個產品的設計、產品的忠誠度，從營養的考量性方面可以看到這三個方面是存在比較大的差異。也就是說對于中國的消費者來說，不光是媽媽，中國的消費者特別愿意說這個產品是專門為我設計的。如果說這是為了中國寶寶專門設計的嬰兒配方奶，相比從國外進口的，中國的媽媽會覺得中國的小孩跟外國的小孩不一樣，她喜歡專門設計的產品。第二個是在產品的忠誠度方面，我們發現大部分的媽媽來講，她們會選擇一種配方奶。在選擇的時候我們問過這個問題：是不是因為某些品牌是在做推廣的時候，因為給小孩子喝完，而小孩子的配方奶不能經常換。他們說有，但是也不完全是。因為媽媽會覺得只喝一種配方奶對孩子營養的持續性是有幫助的。第三種是消費者認知成熟。不是只吃嬰兒配方奶，很多人同意還要補充營養，光吃嬰兒配方奶不夠。下面兩方面消費者的回答差異性不大，一個是純天然，什么都不添加。大部分消費者也覺得我可以選擇強化的維生素、強化鈣，消費者覺得天然和添加以后的差別不大。一個是全面性的，一個是針對兒童的腸道，還有一個是全面的并不是針對專門某個情況的，消費者在這上面的選擇差別也是不大。這是問卷的答案。

圖1

另外一個，剛才是選擇在營養方面、配方方面或產地方面。另外一個看需求，就是對于這些媽媽來講，哪些方面是他們比較擔憂的事情。我們會問當您選購嬰兒配方奶時，會關注哪些健康問題？這是從低到高排列的媽媽關心的問題（圖1）。可以看到消化不良，上火這是兩個最大的問題，再下來就是便秘、腸胃脹氣、厭食。另外寶寶的年齡也是媽媽關心的。25—36個月的寶寶，媽媽們擔心寶寶的偏食和厭食，那個時候寶寶可以自己選擇食物，并不是喂他吃什么就吃什么，所以媽媽擔心營養不良。我們可以看到消化不良、便秘、腸胃脹氣，乳糖不耐都是與腸道相關的問題。我們分了一段配方奶、二段配方奶、三段配方奶。看看不同的幾段，媽媽對他們關心的程度有什么不一樣。分開來看，首先在一段配方奶上面，媽媽關心的一個是增強免疫力，另外一個是提高營養吸收。小孩子在0—6個月媽媽希望他不生病，長得快一點，希望營養吸收好一點。二段來說，6—12個月媽媽擔心什么呢？視力發育、大腦發育、骨骼健康。這個時候小孩子要走路了，要說話，所以媽媽關心骨骼、智力和大腦發育這方面的問題。第三段是12-36個月，這時關心全面的營養、記憶力、好動等。中國的媽媽都關注小孩子要聰明一些，不能輸在起跑線上。三段對于記憶力的發展關注比較多一些。這是幾個對配方奶的需求。總結來說，免疫、營養、消化吸收和發育，都是這些媽媽關心的問題。

圖2

反過來看益生菌產品在全球的影響，這是全球食品的零售額（圖2）。按照營養功能來分，旁邊是它的增長率。可以看到標紅色的這幾部分，綜合保健、消化健康、免疫支持，都是屬于發展快的領域，這幾個領域與益生菌是匹配的。全球范圍來講，益生菌主要的功能也是迎合了消費者的訴求。這是2012年我們與尼爾森做的一個消費者研究（圖3），我們是從四個方面與消費者做了問答和交流，包括兒童營養、體重管理、老年健康和運動。今天看一下兒童營養方面，一共有335個消費者。我們可以看到睡眠不好、記憶力等都是消費者關心的。全球的配方奶市場205億美金，但是添加益生菌的配方奶很少，只占到7%。也有一些產品在市場上可以看到像雀巢、愛氏晨曦都有添加益生菌的產品，但是至少目前都不是主流產品。對于市場的預期是怎樣，目前嬰兒粉市場在31億噸，205億。預期到2024年加益生菌的是在170億美金的市場。剛才講過目前只占7%，根據研究估計到2024年，益生菌占總市場的76%，年復合增長率估計是28%。這是容量的增長。傳統配方粉預計會有一個比較大的下降。

圖3

這是第一部分市場的情況。

第二部分看看益生菌對兒童健康的益處。首先他們對兒童健康有什么好處，在小孩子成長中受到哪些挑戰。首先第一點環境挑戰，小孩子在托兒所人比較多，交叉感染比較多，小孩子喜歡把東西放嘴里面。在中國，兒童抗生素的濫用很多，小孩子也有胃口不佳挑食的情況。第二點孩子有一個成長的過程，就有營養和吸收的問題。那我們要關注他們免疫系統的建立，還有菌群的建立，菌群的建立也幫助免疫系統的建立。還有生命早期的關注，我們對兒童生命早期菌群的建立非常管制，因為這些菌群系統關系到小孩很多的慢性疾病，比如說過敏性疾病、免疫性疾病等與小孩自身免疫系統的建立非常有關系。這篇文章也是我不久前看到的，菌群與嬰幼兒免疫力的相關性，就說小孩的免疫力哪里來，如果自然生產是從媽媽的產道和乳汁，剖腹產是從乳汁。沒出生是沒有菌的，然后出生以后是有菌群的多樣性增加，這樣可以幫助黏膜免疫系統的成熟，免疫力增加，這樣就產生大量的SlgA。剛出生的小孩SlgA來自于母乳，隨著菌群的建立，腸道菌群的種植，然后免疫因子來自黏膜粘細胞。當然這些取決于媽媽的渠道，所以我們有一些是從孕婦懷孕開始，從媽媽的菌群開始調整，調整到乳汁的菌群的分布，從而可以傳導免疫細胞給小孩。很早的時候我們研究營養不良的小孩，因為營養不良它的免疫系統發育也不是很完善，后面通過改善營養以后，我們會去衡量它的腸道菌群和免疫系統的重新構建。結構是營養不良破壞腸道菌群的平衡，如果腸道菌群生命早期沒有建立好，開發不完善，即使后期兒童營養跟上，但是已經失去了很好的建立時機。

腸道菌群為什么對兒童這么重要，首先一點，出生時消化道的定植和菌群的建立，我們需要建立多樣性的菌群，一個快速、一個多樣化生命早期的時候，快速多樣化地建立菌群。第三個是需要一個平衡良好的菌群。菌群的建立和完善對小孩的一生健康都很重要。看看益生菌對免疫系統有什么作用，我們知道免疫系統分成兩塊，先天性和獲得性，以前很多的研究都說益生菌對獲得性免疫有調節，對先天性沒有調節。最近一些研究很多，漸漸發現對先天性的免疫還是有調節。看一下大致的機理，對于益生菌來說，首先我們講它是對菌群的定植，或者講競爭性的抑制。另外是對免疫細胞的互動，在腸道建立屏障，與免疫細胞互動，包括T細胞、B細胞的反應，這都是通過益生菌在腸道黏膜的定植，從而完成應答。這既有先天性免疫，也有獲得性免疫，同時還有局部黏膜的建立，還有呼吸系統免疫應答的加強。在過敏方面，菌群在腸道上的屏障，如果屏障建立好了，這些過敏性物質就不容易從腸道進入到身體內部。那過敏現象也不會那么容易快速地產生，這是屏障的機理。

當然最重要的是益生菌作用是跟菌株相關，國家對于嬰幼兒食品是批到菌株而不是種，同樣的是菌，但是功效是不一樣。為什么是這樣？人和小鼠的基因組的差別是10%，但是同一種不同菌株的基因組差別達到30%。下面是根據剛才講過，益生菌在很多方面幫助兒童的健康，根據WHO的報道，如果2歲以下的小孩他們如果能夠正確哺乳的話，每年有800萬5歲以下的孩子的生命可以被挽救。比如說遺傳性過敏、感染性腹瀉、傳感病，益生菌都可以幫助小孩來解決這些問題。

最后分享杜邦營養與健康在兒童這塊做的臨床研究。我們分成這幾大塊，一塊是在免疫系統方面，特別是呼吸系統在維護小孩的自然免疫方面。第二塊是在過敏，遺傳過敏性濕癥。第三個是在消化健康方面。通過這些實驗，我們的結論是說益生菌確實可以支持消化和免疫。但是在這之前先說一下安全性，對于兒童食品，大家最關注的是安全性。所有的益生菌菌株都是有過安全性實驗，有獨立性實驗、鑒定包括抗生素的抑制，以及傳遞、智力的傳導都做過研究，在歐洲做過QPS的研究，衛生部的鑒定毒理都做過評估。特別是中國衛生部對于嬰幼兒食品的菌株名單，2011年的版本批了6個，現在多批了2個。這些菌株除了提供安全性文獻，提供國內外的應用歷史，功效文件都要做大量的實驗。

第一個是叫How Aru Protect Kids這樣一個組合，這是幫助兒童在流感季節低于呼吸道疾病的健康。我們對9個國家進行調查，對兒童保健方面，消費者最關心什么？消費者最關心第一點是口腔健康，第二個是免疫，再就是消化。我們這個研究在中國做了。從2006年的10月份做到2007年的4月份，在中國浙江金華的幼兒園做的臨床實驗，大概有300多個小孩。這個實驗也是標準的隨機雙盲安慰劑對照的方法。在這個過程中，我們想看的是小孩子在這段時間生病會不會減少，癥狀的程度會不會減少，抗生素的使用率會不會減少，我們做了很多這方面的改善。在這6個月時間，吃益生菌和不吃益生菌，發燒降低72.7%，咳嗽降低62.1%，流鼻涕降低58.9%，抗生素使用降低80%多。再就是生病的持續時間，小孩生病以后，媽媽希望快一點好，患病時間越少越好。吃益生菌患病時間會減少46.2%。

剛才那個實驗也是發表在美國的兒科學雜志上，大家有興趣可以找這個文獻。下面一個要介紹的是Protect Earlylife，這是針對懷孕的媽媽和剛生下來的孩子。這個癥狀是遺傳過敏性濕疹，為什么研究這個病癥？因為它的發病率很高。在農村孩子的發病率比城市孩子的發病率低。中國有一句話叫“不干不凈吃了沒病”雖然不能這么講，有感染的風險。但是小孩子在小的時候能夠接觸比較多的菌群，腸道菌群的定植要快速還要多樣化，多樣化菌群的定植是刺激小孩免疫力的建立，因為你有刺激才有反應，沒有刺激就不會有應答，就不會有建立免疫系統的可能。所以現在小孩太干凈了，得遺傳性過敏性濕疹的發病率蠻高，而且癥狀也顯示5歲前出現，而且是延續蠻長的時間。我們在新西蘭做了該實驗，分了三組，共計446個嬰幼兒完成了實驗。這446名我們是怎樣選的，首先他要有家族史，爸爸、媽媽有一方要有遺傳的家族史才能讓你入組，其次實驗關注六年，從媽媽懷孕生產前六個月吃益生菌，一直觀察到小孩6歲，這個時間非常難做時間非常長。看看實驗的設計，出生前的干預和出生后的干預相結合，時間是3個月、6個月、12個月、18個月、2年、4年和6年，測濕疹的發病率還有濕疹嚴重的情況。兩年的發病，整體發病率減少了50%。大于50% 就是嚴重的程度，比較嚴重的都可以達到降低40%。另外一個發現，剛才我說益生菌小孩只吃兩年，后來4年是不吃的，但是我們持續的觀察，我們是想看什么呢？雖然2—6歲小孩沒有吃，我們是想看免疫力要早期建立，我們是想看在生下來到2歲的時間，小孩的免疫力有沒有建立完善，如果建立完善，2歲到6歲即使不吃益生菌，自身免疫力建立夠好，疾病還是有下降的。實驗結果證明2—6歲階段雖然益生菌沒有干預，但是它的生病率遠低于安慰劑組。這有幾個結論，一個是我們選擇是有遺傳家族史的，第二個這也是研究的額外結果，就是安全性。大家會說這么多的小孩，三百多個小孩從孕婦開始吃，小孩吃奶的時候也放奶粉里面和媽媽的乳汁里面，安全性會怎樣。我經常會被問到小孩能吃嗎？孕婦能吃嗎？這兩年，300多例沒有一例不適的癥狀。從另外一個方面也是證實了安全性。另外講了生命早期免疫力的建立，從吃益生菌兩年濕疹得到很大改善以外，后面不吃的時間也是我們想證明對早期小孩免疫力的建立。

接下來我們是在印度做的，印度小孩的腹瀉發病率比較高，感染發病率較高，特別是在雨季。我們做的是在考察379個小孩，2—5歲貧困地區的學齡前兒童，他們在持續12個月的過程中，給他們益生菌的干預，想看看這段時間小孩腹瀉的變化程度，腹瀉的發生，包括感染的發生有沒有改變？我們可以看到在這12個月的過程中，從7月做到第二年的7月，這當中7—9月是雨季，在雨季的時候吃益生菌和不吃益生菌感染的小孩程度明顯得到改善，但是從10月到第二年的6月不明顯，這是因為什么呢？在其他的幾個月份，因為雨季小孩的腹瀉發病率特別高，在其他的幾個季節發病率沒那么高，實際上在非雨季結果不明顯，但是在雨季不管是腹瀉也好，發燒也好這個結果是非常顯著的。

接下來分享的是對攝入抗生素后，益生菌對小孩腸道菌群的恢復。我們國家的抗生素的濫用，即使在食物和水里面都是有大量的抗生素殘留。那么抗生素的危害性我想大家也都知道，這個實驗大家也都知道，中國使用抗生素的人群這么大。我們是在上海長海醫院做的，三盲、隨機、安慰劑對照。醫院肯定會用抗生素，然后用完以后很多人腹瀉和腸道不適癥狀。這個實驗我們做了三盲實驗，就是兩個劑量，有一個低劑量和高劑量。很多時候大家看臨床實驗的時候一些劑量非常高，還有一些干擾的因子益生源，我們希望效果和劑量是能夠成正比的。如果一個實驗沒有任何外來的干擾因素，它的劑量與成分的添加成正比，那我們是否可以佐證說確實是來自于益生菌的功效。我們可以看到（圖4）這是安慰劑，一個高劑量一個低劑量。在這個實驗當中，很明顯益生菌的攝入，低劑量和高劑量成正比，第二點非常明顯地降低了腹瀉的發生率。這是與抗生素相關的臨床發病的實驗。

圖4

再下來是兒童方面，對于兒童我們是做了很多兒童方面的生長。生長發育、營養吸收也是比較關鍵的地方，我們這個實驗也是對一千多個小孩，一個是做鐵缺乏癥，就是貧血，貧血肯定是影響發育。我們可以看到益生菌對鐵缺乏癥的降低非常明顯，另外是生長發育也就是體重的增加。引用剛才陳教授的話，臨床實驗是關鍵，我想大家關心的還是科學研究。我們這些臨床研究617篇文獻，大型的人群實驗。我們的人群都是幾百人以上。一個臨床實驗，絕對不是做的小人群實驗。第二個，多中心實驗，一個實驗在中國做完還要去歐洲、北美做。不同地區都會有同樣的問題，不同地區的人的腸道菌群不一樣，是否換了一個地方就得到類似結果。我們做了多中心實驗，還有基因組的研究，包括歐洲的一些，在瑞士我們得到了益生菌第一個認證，可以聲稱為消化健康，就是我們的雙歧桿菌。NCFM長達40多年的研究，另外一個HN019的研究30多年，多達3419人，益生菌比較火，包括膳食補充劑大家很關注，但是對研究益生菌的人來講，扎扎實實地把事情做好，這些文獻才是產品后續的支撐。

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